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秦始皇统一六国以后，北征匈奴、南伐百越、修筑长城、驰道、宫殿和骊山陵墓等工程，耗费了大量的人力物力，整个秦帝国始终处于超负荷运转状态，百姓负担不断加重。
秦帝国危机重重，面临越来越多的矛盾，为了宣示皇权，解决各地不断爆发的问题，秦始皇数次对天下进行巡视。
最后一次巡视的时候，秦始皇身体健康程度已经十分不理想，不过，秦始皇不顾群臣反对，依然决定开始大规模的巡视天下，巡视队伍在寒冷的季节动身，由咸阳，经过湖北云梦、安徽的海渚，到达江苏丹阳，深入浙江钱塘和会稽。一路颠簸，车马劳顿，加上阴湿、寒冷的气候，加重了秦始皇身体的恶化程度。
第二年初夏，巡视队伍进入山东省的齐地，秦始皇生命垂危。《史记》记载：“始皇恶言死，群臣莫敢言死事。”此时，巡视队伍加速返回咸阳，然而，在进入河北省沙丘地区时，秦始皇突然去世了。
秦始皇在最后时刻留下遗言，下令被派往北方边界监军的长公子扶苏，立刻将军务交接大将蒙恬，返回首都咸阳主持丧事。另一种意义上说，秦始皇此时已经指令扶苏为继承人。
临终前，秦始皇将遗言书状、军队调动令及玉玺，交给随侍在侧的近臣赵高，后来，也有史书认为赵高为宦官。后来，赵高篡改遗诏，赐死秦始皇指定的接班人长公子扶苏，那么，赵高为何能篡改秦始皇遗诏，拥立胡亥即位呢？
赵高的先祖属赵国王室之亲戚，因此和秦王室有亲属关系，不过赵高家族一支早已没落，家中甚贫。赵高的母亲曾犯罪获刑，被关往秦朝的收容所服劳役，并在此生下了赵高兄弟二人，由此看，赵高出身低微。
赵高长大后就在秦宫室工作，其刻苦勤奋，自学大秦律法，具有很高的法律水平，此外，赵高的书法堪称一流，一手大篆更是名扬远近。因而，赵高很快便得到秦始皇的赏识。
出类拔萃的赵高不久被破格提拔为中车府令，秦朝的中车府令相当于皇帝的车马队长，负责皇帝的车马管理和出行随驾，非皇帝绝对信任的心腹不能担当。
这个职位对赵高来说，其意义不仅在于职务地位的升迁，更主要在于涉足政治权力的中枢，接触到秦帝国核心机密。
然而，赵高的中车府令工作，干的正起劲，前程一片大好的时候，赵高触犯法律入狱。秦始皇命令大将蒙恬的弟弟大臣蒙毅审理，审理的结果是赵高被定为死罪。由于涉及皇帝近臣，事关重大，蒙毅将案情及其审理结果呈请皇帝定夺。
秦始皇爱惜赵高才华，又念及赵高在身边多年，下令赦免赵高，恢复其中车府令的官职。但是，这件事情赵高和蒙氏兄弟结下了深深的怨恨。
此后赵高工作更加谨慎，并得到秦始皇的愈加器重，又被委任掌管符玺。秦始皇晚年，接受方士卢生等人建议，迷信神秘主义，刻意隐秘自己言行，因此，善于察言观色、逢迎献媚的赵高成了始皇和外界最重要的联系渠道，甚至和丞相李斯等重臣的沟通，也经常由赵高传达，这样的条件使得赵高权势暴涨，野心逐渐增大。
到了最后时刻的秦始皇，并没有注意到赵高和蒙氏兄弟间势同水火的关系，更想象不到胡亥对扶苏的威胁。因而，临终的时候，将一切按照惯例交由赵高传达，赵高衡量自己和扶苏、蒙恬的关系，并且考虑自己的未来，非常不希望和蒙恬关系亲密的扶苏即位。
而且，始皇死得仓促，除了少数亲信，不会有人知道，更不会知道秦始皇指定扶苏为继承人的的指令。因此、赵高一不做二不休，决定篡改秦始皇遗诏，冒险夺权，拥立一同巡视的秦始皇小儿子胡亥即位，这件事后来在历史上称沙丘政变。
赵高首先说服胡亥，胡亥个性软弱、毫无主见，一开始不忍心违抗父命，但在赵高软硬兼施下，答应合作。第二个目标是李斯，出身布衣，而今成为一人之下万人之上的李斯，享尽荣华富贵，但内心充满不安全感，时时为自己的未来担忧，唯恐有一天眼前的一切会化为过眼烟云。
但是，聪明的赵高抓住了李斯的这一弱点，他指出，如果扶苏掌权，和扶苏关系亲密的大将蒙恬必受重用，到时候，李斯不但权位尽失，可能连性命都难保。李斯权衡得失，答应和赵高合作。
于是，各种条件都具备的情况下，赵高联合李斯伪造始皇遗书，并对外隐瞒始皇死讯，火速赶回咸阳。由于天气炎热，尸体容易发臭，李斯下令车载鲍鱼，以混乱尸体的腐臭味。等巡视队伍由新建驰道直入咸阳后，发丧事，胡亥续大统，为二世皇帝。
就这样，赵高篡改秦始皇遗诏，拥立胡亥即位，为秦帝国选择了不合适的继承人，其后，赵高逐步控制大权，将秦末暴政发挥到极致，秦帝国内部动荡加剧，迅速走向了灭亡。
历史上对赵高的人品及其所作所为都持否定态度，苏轼曾评价赵高：始皇致乱之道，在用赵高。夫阉尹之祸，如毒药猛兽，未有不裂肝碎胆者也。
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