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泰昌元年（1620年）九月二十六日，即位仅一月有余的明光宗朱常洛驾崩于紫禁城。其长子朱由校继承皇位并改元天启，是为明熹宗。熹宗即位之后就封自己的乳母客氏为奉圣夫人，任命魏忠贤为司礼监秉笔太监并提督东厂，魏忠贤在宫中与熹宗乳母客氏结为对食，以便相互依附。一时之间，魏忠贤达到了自己权力的顶峰，口含天宪，把持朝政。以至于朝廷之中只知有厂臣而不知有皇帝，这也为这个明末专权太监的最终覆灭埋下了种子。
魏忠贤，字完吾，今河北沧州人，原名李进忠。魏忠贤因少时家境贫穷而又喜好赌博而自宫做了太监。进入皇宫之后，靠着自己的善于巴结钻营，魏忠贤一步步的巴结上司礼监秉笔太监王安并取得其信任，得以成为皇子朱由校的心腹并与其乳母客氏结为对食。朱由校继位后，魏忠贤与客氏合谋杀死王安，并得任司礼监秉笔太监。为了更好的控制皇帝，魏忠贤一面向熹宗进献美女珍玩，一面引诱其玩乐，熹宗酷爱做木工，因此魏忠贤常常趁熹宗在专心制作木器时奏事，这时朱由校总是厌烦地说：“朕知道了，你去照章办理就是了。”魏忠贤据此滥行赐赏，大施刑罚，造成空前的宦官专政。当时，内外大权全归于魏忠贤，朝中内外官员争相前往依附，外廷文臣有崔呈秀、田吉、吴淳夫、李夔龙、倪文焕主谋议，称为“五虎”，另外还有“五彪”、“十狗”、“十孩儿”、“四十孙”等，从内阁、六部到四方总督、巡抚，都遍布他的死党。
为剪除异己，魏忠贤令东厂的缉捕人员四出横行，民间偶有言语触犯了魏忠贤，便被捉拿杀戮，甚至被剥皮、割舌，被杀者不可胜数，人们路上相遇，只能以目传意，不敢言语。对于朝臣，魏忠贤采用恩威并施的策略，对于依附者升官发财以笼络其心，对于不愿依附者则罗织罪名必欲除之而后快，工部郎中万火景上书指责魏忠贤，立即被杖死。左副都御史杨涟上书弹劾魏忠贤，被捕入镇抚司诏狱毒打致死。朝臣左光斗、袁化中、魏大中、周朝瑞、顾大章等人皆被捕入诏狱折磨致死。辽东经略熊廷弼被冤杀。并罢斥吏部尚书赵南星、左都御史高攀龙、吏部侍郎陈于廷等前后数十人，朝中机构为之一空。魏忠贤每次出行，所过之处，士大夫遮道拜伏，行五拜三叩头礼，口呼“九千九百岁爷爷”（和皇帝的万岁称号仅相差一百岁）。各地官吏还争相献媚，为魏忠贤建立生祠，监生陆万龄甚至请求以魏忠贤配祭孔子。熹宗朱由校前后赐给他嘉奖无数，封其为上公，加恩三等，所发给的诰命都仿九锡文。
天启七年（1627）秋八月，熹宗朱由校驾崩，因熹宗无子，由其弟弟信王朱由检继承皇位，是为崇祯帝。失去靠山的魏忠贤一党一方面向新皇帝进献美女以引诱其纵情声色，另一方面与其党羽时刻关注朝局的动向。崇祯帝素来熟知魏忠贤的罪恶，自己深加戒备，但隐而不发。天启七年（1627年）十一月，崇祯帝抓准时机铲除了魏忠贤的羽翼，使魏忠贤处于孤立无援的境地，然后一纸诏书，贬魏忠贤去凤阳守陵，行到阜城时，得知锦衣卫前来捉拿自己的魏忠贤在一个小旅店中自缢而死。崇祯帝诏令将魏忠贤肢解并碎尸万段，悬其头于河间府，满门抄斩。将客氏鞭死于浣衣局并挫骨扬灰。